近日，大连化物所吴小锋教授课题组报道了一种钴催化醚、胺与CO的羰基化偶联反应，并成功合成了一系列α-酰胺基取代的醚类衍生物。同时，通过该策略还可直接合成治疗良性前列腺增生（BPH）的药物阿夫唑嗪（Alfuzosin）。值得注意的是，该策略是第一个醚类化合物直接进行羰基化反应的例子。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202203797）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
醚类化合物广泛存在于生物质、化学原料和精细化学品中，它们是生产增值燃料和生物质衍生化学品的关键原料。由于醚基可极大地改变母体分子的药理性质，包括增加亲脂性和半衰期，因此其被广泛应用于生物学、药物和农用化学品领域中。此外，环醚通常在药物设计中用作蛋白酶抑制剂以对抗病毒。值得注意的是，α-酰化醚广泛存在于各种生物活性药物中，如Uptravi、Alfuzosin等（Scheme 1）。
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在过去的几十年里，醚类化合物的官能团化已取得重大进展（Scheme 2a）。然而，由于其固有的惰性，通过醚类化合物的羰基化直接合成α-酰化醚衍生物的策略尚未实现（Scheme 2b）。除了可预测的副反应外，醚的相邻氧原子可相对容易地被自由基中间体通过分子间/内途径氧化。并且，当以醚作为起始底物时，所有关于烷烃的羰基化方法均失败。在金属催化的羰基化反应中，贵金属催化剂应用较多。钴是一种储量丰富的金属，已有多种钴催化的有机转化被开发，如钴催化烯烃、卤代烷的羰基化反应等。在钴催化羰基化反应中主要存在两个挑战：（1）一氧化碳趋向于与钴金属紧密配位以生成稳定的羰基钴配合物；（2）钴的催化活性对添加配体以调节其反应性不敏感。在此，吴小锋教授课题组报道了一种钴催化醚类化合物的羰基化反应，并以优异的收率合成了一系列α-酰胺基取代的醚类衍生物。
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首先，作者以四氢呋喃1与苯胺2a作为模型底物，进行相关羰基化反应条件的优化筛选（Table 1）。当以Co(acac)2作为催化剂，L1作为配体，DTBP作为引发剂，在CO（60 bar）氛围中于120 ℃下反应，可以85%的分离收率获得酰胺基取代的产物3。
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在获得上述最佳反应条件后，作者首先对胺的底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列具有不同电性取代基的芳基、萘基、茚满基、芴基、二取代芳基胺底物，均可顺利进行反应，获得相应的产物3-29，收率为53-90%。N-甲基苯胺也是合适的底物，获得38%收率的产物30。然而，对于噻吩基取代的胺，反应未能顺利进行（31）。其它杂环取代的胺可顺利进行反应，获得相应的产物32-34，收率为49-63%。芳基上含有-Bpin与-NHAc的胺底物也与体系兼容，反应获得相应的产物35和36，收率分别为55%和82%。其次，一系列脂肪胺底物也可顺利进行反应，获得相应的产物37-46，收率为43-66%。此外，对于一些含有活性基团（如氨基、卤素、醛等）的苯胺底物，均具有出色的化学选择性，反应获得相应的产物47-50，收率为52-83%。值得注意的是，该策略还可用于多种生物活性分子的后期修饰，反应获得相应的产物53-60，收率为44-83%。
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醚的底物拓展研究显示，一系列环醚与直链醚底物均可与苯胺顺利反应，获得相应的产物61-73，收率为41-88%（Table 3）。对于支链醚，反应也可以79%的收率获得产物74。此外，烷烃底物（如环戊烷与环己烷）也与体系兼容，反应获得产物75（51%）与76（57%）。
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然而，对于一些固体或高沸点的醚类化合物，需使用额外有机溶剂（氯苯）才能保证反应顺利进行，并获得相应的产物3、4、14、17与77-81，收率为36-65%（Table 4）。
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为了进一步证明上述策略的实用性，作者进行了治疗高血压和良性前列腺增生药物阿夫唑嗪（83，Alfuzosin）的合成，两步总收率高达52%（Scheme 3）。
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此外，作者还对反应机理进行了研究（Scheme 4）。首先，当1与2的反应体系中无Co(acac)2时，未能获得所需的产物3，仅获得15%收率的非羰基化产物84（Scheme 4a）。其次，作者通过自由基淬灭实验发现，反应完全被抑制，从而表明反应涉及自由基中间体的形成（Scheme 4b）。此外，通过使用THF和THF-d8进行的动力学同位素效应（KIE）研究表明，四氢呋喃中C-H键的断裂是反应的决速步骤（Scheme 4c and 4d）。
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基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道，作者提出如下合理的反应机理（Scheme 5）。首先，在过氧化物（DTBP）的存在下，醚可生成自由基中间体Int-A。随后，碳中心自由基Int-A可被钴(II)配合物捕获，生成Co(III)中间体Int-B，该中间体可与胺反应生成中间体Int-C。中间体Int-C经配位和CO插入后，可生成酰基钴配合物Int-D。最后，Int-D经还原消除，即可获得α-酰胺基取代的醚产物以及LCo(I)中间体（可被氧化为LCo(II)从而实现催化循环）。此外，作者还考虑了另一种可能性：以碳为中心的自由基Int-A可直接捕获一分子CO生成酰基自由基Int-E，其再与Co(II)反应生成Int-F；Int-F与胺反应后，也可生成中间体Int-D，从而获得最终的酰胺产物。
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总结：大连化物所吴小锋教授课题组首次报道了一种钴催化醚、胺与CO的胺化羰基化反应，并成功合成一系列α-酰胺基取代的醚类衍生物。该策略具有底物范围广泛、官能团兼容性良好、反应收率高等特点。值得注意的是，该策略还可用于药物分子阿夫唑嗪（Alfuzosin）的合成。Cobalt-Catalyzed Direct Aminocarbonylation of Ethers: Efficient Access to α-Amide Substituted Ether DerivativesLe-Cheng Wang, Bo Chen, and Xiao-Feng Wu*Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202203797
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